Manuel Gómez-Moreno Martínez nace en Granada en 1870, en el seno de una familia de impresores y libreros liberales afrancesados. Es hijo de Manuel Gómez-Moreno —pintor y miembro de la Real Academia de Bellas Artes de San Fernando– y de Dolores Martínez Almirón. El matrimonio tiene ocho hijos y todos optarán por dedicarse a profesiones artísticas.
Entre 1878 y 1880, el pequeño Manuel reside dos años en Roma con su padre, quien disfrutaba de una beca de Historia del Arte y Pintura concedida por la Diputación de Granada.
Su padre se ocupará también en estos años de organizar el Museo Arqueológico de Granada y es secretario de la Comisión Provincial de Monumentos entre 1870 y 1878. Esta influencia será crucial para el hijo, que irá gestando su pasión por la Arqueología en las primeras excursiones a yacimientos organizados su padre, a quien acompañaba.
En 1886 Gómez-Moreno trabajará como ayudante de E. Hübner, catedrático de Filología Clásica de la Universidad de Berlín, y se empezará a formar como epigrafista para la elaboración del suplemento del volumen II del Monumenta Linguae Ibericae.
Tras licenciarse en Filosofía y Letras en la Universidad de Granada, en 1889, comienza a impartir clases de Artes Decorativas en la Escuela de Artes y Oficios y colaboraba en la copia y restauración de cuadros con su padre, que trabajaba en la Escuela una plaza de profesor de Composición Decorativa. En 1895 consigue otro trabajo como profesor de Arqueología Sagrada, Dibujo y Lengua Griega en el seminario del Sacromonte.
Gracias a los contactos de su padre, Gómez-Moreno entabla amistad con Juan Facundo Riaño, director de la Real Academia de Bellas Artes de San Fernando y académico de la Historia. Riaño propone al joven granadino al ministro de fomento para elaborar el Catálogo Monumental de Ávila, en 1900, y Gómez-Moreno marcha entonces a Madrid. Continúa esta labor con el Catálogo Monumental de Salamanca y después con el Catálogo Monumental de Zamora. Paralelamente, en estos años (1900-1905) redacta y publica Arquitectura tartesia: la necrópoli de Antequera.
El 29 de mayo de 1903 se casa con Elena Rodríguez- Bolívar López, sobrina de Francisco Giner de los Ríos, con quien tendrá seis hijos. En 1909 se reincorpora a la Escuela de Artes y Oficios de Granada, que dirigía su padre. En marzo de 1910 se crea el Centro de Estudios Históricos bajo la dirección de Ramón Menéndez Pidal, y Gómez-Moreno se incorpora al centro en mayo de 1910 y pasará a dirigir la sección de Arqueología, creada en 1914. Funda y dirige (junto a Elías Tormo) en 1925 la revista de la sección: Archivo Español de Arte y Arqueología.
En 1913, con cuarenta y tres años, gana la oposición a la cátedra de Arqueología Árabe de la Universidad Central, pues había podido doctorarse unos años antes (1911) con una tesis sobre Arqueología Mozárabe.
En 1917 se incorpora como miembro a la Real Academia de la Historia. En los años inmediatos va accediendo a otros cargos, como el de director del Instituto Valencia de Don Juan en 1925 o a la organización de la sección de Arte de la Exposición Internacional de Barcelona de 1929; también cabe destacar su entrada como académico de número en la Real Academia de San Fernando el 14 de junio de 1931.
Durante la Guerra Civil, Gómez-Moreno continúa con Francisco Sánchez Cantón la publicación del Archivo Español de Arte y Arqueología. Simultáneamente, realiza una importante labor en la Junta de Incautación, Salvamento y Catalogación del Tesoro Artístico, que tenía su sede en el Museo Arqueológico Nacional y en el Museo del Prado.
Después de la guerra, en 1942, ingresa como académico de número en la Real Academia Española de la Lengua.
Manuel Gómez-Moreno pasa sus últimos años con buena salud hasta que en 1963 comienza un lento deterioro. Con todo, fallece tras haber cumplido los cien años, el 21 el 7 de junio de 1970. 