Nació en una familia de cierta importancia dentro de la sociedad salmantina. Un antepasado suyo, Luis de Onís, fue embajador de España en Estados Unidos entre 1809 y 1819, y el encargado de vender la Florida. En su ciudad natal estudió en el instituto y la universidad hasta que se licenció en Letras en 1905. Durante sus años universitarios tuvo una relación estrecha con Miguel de Unamuno, que fue quien le inculcó el interés por el estudio de la lengua. Fue su maestro quien le aconsejó que marchara a la universidad de Madrid para hacer el doctorado con Ramón Menéndez Pidal, quien ya era por entonces la máxima autoridad en el campo de la filología en España. Hizo su tesis sobre Contribución al estudio del dialecto leonés. Examen filológico de algunos documentos de la catedral de Salamanca, que publicó en su ciudad natal en 1909. Antes, en 1907, aprobó las oposiciones al Cuerpo de Archiveros, Bibliotecarios y Arqueólogos, siendo destinado primero a León y un año después a Oviedo. En 1908 fue nombrado profesor auxiliar en la Facultad de Filosofía y Letras de la ciudad asturiana, y una vez doctorado, en 1911, ocupó la cátedra de Lengua y Literatura españolas en esa misma universidad. Rápidamente se convirtió, junto con Américo Castro y Tomás Navarro Tomás, en uno de los mejores discípulos de Menéndez Pidal, y, en 1910, cuando se creó el Centro de Estudios Históricos, Pidal se lo llevó a trabajar con él. Así que Onís dividía su tiempo entre Oviedo y Madrid, hasta que en 1916 consiguió el traslado a la Universidad de Salamanca.
Federico de Onís se convirtió en poco tiempo en uno de los jóvenes intelectuales más destacados en España. Además de a Unamuno y a Pidal, Onís tuvo otro gran maestro y amigo, José Ortega y Gasset, con quien colaboró en la revista España. De Unamuno aprendió el amor a España, a sus tierras y sus gentes; de Pidal el trabajo filológico meticuloso y científico, y de Ortega la visión de Europa, la necesidad de España de abrirse al mundo para poder avanzar.En el Centro de Estudios Históricos, debido a sus trabajos, Onís pasó a ser uno de los colaboradores más cercanos a Menéndez Pidal, tanto es así, que durante el tiempo que Pidal estuvo ausente debido a un viaje por América en 1914 le encargó a él la dirección por delante de Castro y Navarro Tomás.Su trabajos filológicos en el Centro estaban dedicados a la Revista de Filología Española, donde se encargaba de la bibliografía; también colaboró en la elaboración de la Crestomatía, recopilando documentos de archivos pertenecientes a Asturias y Salamanca. Junto a Américo publicó, en 1916, una edición de los Fueros de Salamanca y Ledesma con gramática y vocabulario. Durante los años que estuvo en CEH, tuvo tiempo de preparar una edición de Vida de Diego Torres Villarroel (1912) y De los nombres de Cristo de Fray Luis de León (1914-1921) en tres tomos; estas dos obras las se publicaron en la colección Clásicos Castellanos de la editorial La Lectura, y un estudio sobre Fray Luis publicado en 1915 con el título de Sobre la transmisión de la obra literaria de Fray Luis de León.
En 1914 fue nombrado director de estudios de la Residencia de Estudiantes. Entre sus funciones estaban las tutorías con los residentes para conocer cómo avanzaban en su formación: les recomendaba lecturas, y les ponía en contacto con especialistas y centros de investigación que podían resultar interesantes para sus estudios. Otra de sus ocupaciones era la inspección de las clases de lenguas que ofrecía la Residencia (latín, francés, inglés, alemán). Se coordinaba con los profesores encargados de los laboratorios de histología y química para que pudieran unificar esfuerzos. Por último, daba clases de gramática histórica a partir de textos de Berceo y Fray Luis, y de historia de la novela española en los siglos XVI y XVII, así como una serie de ponencias sobre la historia de España. Con estas clases, Federico de Onís pretendía contribuir a reafirmar la cultura general del residente.
Cuando Onís fue invitado por la Universidad de Columbia para ocupar la cátedra de Literatura españolas en 1916 ya tenía, a pesar de su juventud, una sólida formación cultural y un arraigo en las instituciones más relevantes de la cultura y de la ciencia de España, además de estar bastante involucrado en la actividad política del país. En Nueva York se hizo cargo de la cátedra de la Universidad de Columbia, pero también tuvo que se encargara de organizar y dirigir los estudios de lengua, literatura y civilización españoles que existían en la universidad. La Junta para Ampliación de Estudios le concedió una pensión, por una Real Orden de 16 de agosto de 1916, para que durante el año que estuviera allí estudiase las relaciones intelectuales entre España y los Estados Unidos, especialmente en lo que se refiere a la enseñanza y difusión del español, además de servir a la Junta en los objetivos científicos a nivel internacional que la JAE tenía.
De tal forma que la idea original que tenía el Centro de Estudios Históricos y el propio Federico de Onís era que estuviera en Nueva York durante un año y después regresar a Madrid para seguir con sus trabajos filológicos, y que en al año siguiente fuera sustituido por alguno de sus compañeros en el Centro. Sin embargo, la Columbia le expresó su deseo de que continuara su labor durante el curso siguiente para no interrumpir los resultados obtenidos en el curso anterior. Durante aquel año, Onís se dio cuenta de que el interés que en los Estados Unidos había hacia los estudios españoles crecía rápidamente y de que España no podía mantenerse al margen de esta oportunidad si quería desempeñar un papel relevante dentro del concierto internacional. Por ello solicitó una prórroga a la JAE de su beca para encauzar y dirigir la corriente hispanistas y el requerimiento de varias universidades estadounidenses de profesores españoles.
Allí comenzó a trabajar en el encargo que le había hecho la JAE de difundir el estudio de la lengua y la cultura española entre los estudiantes estadounidenses. Fruto de ese trabajo fue la creación, en 1920, del Instituto de las Españas, organismo a través del cual se encauzaron los esfuerzos de distintas instituciones españolas y estadounidenses para fomentar el interés por la lengua y la cultura española, hispanoamericana y portuguesa en los Estados Unidos. Al tiempo, Onís también se dedicó a organizar los estudios hispánicos de la Universidad de Columbia con la creación de nuevos cursos y la incorporación de nuevos profesores, como Ángel del Río. En 1929, debido a crecimiento en el número de alumnos, se creó el departamento Estudios Hispánicos, de esta forma se independizaron del de Lenguas Romances.
Para fomentar en los Estados Unidos la lectura de escritores españoles, Onís comenzó a colaborar con prestigiosa editorial Heath & Company, en la que dirigía la colección de los mejores textos españoles contemporáneos. Onís se encargaba de contactar con los autores para solicitarles los derechos y hacer la selección de los textos, además escribía una introducción sobre la obra y el autor. Un profesor estadounidense se encargaba de redactar las notas en inglés y de preparar un pequeño vocabulario para los lectores. En esa colección se publicaron obras de Azorín, Baroja, Unamuno, Blasco Ibáñez, Juan Ramón Jiménez, los hermanos Quintero, Machado, Valle-Inclán, etc.
Con todos estos frentes de trabajo que había ido abriendo Federico de Onís en Nueva York, finalmente, tuvo que renunciar a su deseo de regresar a España a seguir con sus trabajo filológicos en el Centro de Estudios Históricos y a sus clases en la Universidad de Salamanca, de donde obtuvo en 1920 la excedencia, y pasó a ocupar de forma definitiva la cátedra de Español en la Universidad de Columbia. También facilitó que se quedara en el país americano su complicada relación familiar, pues su primer matrimonio fue un fracaso, y la única forma de mantener a su familia (su mujer dos de sus hijos se encontraban en España, otro de ellos vivía con él en Nueva York) era gracias al buen sueldo que recibía de la Columbia; con el sueldo de la universidad española no podría haberlo podido hacer.
Desde la dirección del Instituto de las Españas y su cátedra en la Universidad de Columbia, Onís facilitó que sus compañeros del Centro de Estudios Históricos se desplazaran a tierras americanas para dar conferencias y cursos por distintos países. El viaje solía iniciarse en Puerto Rico, de ahí pasaban a Cuba y luego a México para finalizar haciendo un tour por distintas universidades estadounidenses. En algunos casos también se incluyó República Dominicana. Estos cursos, además de permitirles unos buenos ingresos, tenían como misión de asentar los estudios filológicos en estos países siguiendo el modelo que se había instaurado en el Centro de Estudios Históricos. Américo Castro, Tomás Navarro Tomás, Antonio García Solalinde fueron algunos de los filólogos que recorrieron estos países dando conferencias. Pero además difundió los cursos de español para extranjeros que organizaba en Madrid el Centro de Estudios Históricos y facilitó que estudiantes y profesores estadounidenses viajaran a España para participar en ellos.
Puerto Rico se convirtió, gracias a labor de Onís, en otro lugar de referencia para los estudios hispánicos en América. La Universidad de Columbia tenía un programa de enseñanza en la universidad de la isla, entre los que destacaba la Escuela de Verano de Español. En esos cursos daban clases de lengua y literatura española y cultura y civilización hispanoamericana profesores españoles y estadounidenses, entre los que estaba el propio Onís y Navarro Tomás (en 1925). Ante la relevancia que fueron tomando estos curos, el rector de la universidad puertorriqueña, Benner, le propuso a Onís en 1926 que creara el Departamento de Estudios Hispánicos. Para la formación del departamento Onís se apoyó en la Universidad de Columbia pero también en el Centro de Estudios Históricos, pues quería crear un centro de estudios y de encuentro entre Estados Unidos, España e Hispanoamérica. El Departamento de Estudios Hispánicos se fundó en 1927 con Federico de Onís como director, y Menéndez Pidal, Navarro Tomás y John Greig como directores honorarios.
Una de las mayores preocupaciones de Onís era que todo el trabajo de gestión y burocrático que realizaba en el Instituto de las Españas y en el Departamento de Estudios Hispánicos además de las clases en la Universidad de Columbia (y en otras universidades del país como la de Texas y Denver) no le dejaban tiempo para dedicarse a los trabajos de investigación como hacía cuando estaba en el Centro de Estudios Históricos. Aunque no pudo seguir el ritmo de trabajo de los años madrileños, sí que publicó algunas obras importantes como la Antología de poesía española e hispanoamericana (1882-1932), en 1934, o los libros Ensayos sobre el sentido de la cultura española(1932) y España en América. Estudios y discursos sobre temas españoles e hispanoamericanos (1955), así como una estudio literario sobre Jacinto Benavente en 1923, una edición del Quijote, en 1957 y también del Cancionero. Diario poético de Miguel de Unamuno en 1953.
En 1954 se jubiló y se trasladó a vivir a Puerto Rico para centrarse en el Departamento de Estudios Hispánicos. En la isla caribeña se suicidó en 1966.
